TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA METASTÁTICO
Os dados que temos não revelam nenhuma diferença com relação à progressão entre bloqueio androgênico contínuo ou intermitente; entretanto, o tempo livre de terapia de 50% a 60% pode ser uma vantagem em favor da terapia intermitente.
Há outros dados também mostrando que os pacientes tratados de forma contínua têm tempo um pouco mais longo até a progressão da doença, porém com índice maior de drop-outs.
Dados do trabalho do Prof. Wolff (2003) demonstram eficiência semelhante, porém com 40% do tempo sem tratamento para quem recebe intermitente.
Mas há um problema não esclarecido sobre o que fazer com bloqueios intermitentes de substâncias antiandrogênicas. Qual é o valor do PSA a partir do qual se deveria reiniciar o tratamento? Ele poderia levar a uma melhoria da qualidade de vida.
Existe a incerteza se de fato se consegue reduzir os efeitos colaterais crônicos da terapia contínua. Também não se sabe ao certo se poderia prorrogar o tempo livre de progressão; é algo que não está bem estabelecido.
O que existe sobre o bloqueio máximo – descrito em 1983 por Labrie? Vinte e sete estudos randomizados foram analisados pela bibliografia especializada: oito com nilutamida (os dados vão até 1990); 12 estudos com fiutamida, sete com acetato de ciproterona e nenhum estudo com a bicalutamida.
O que se evidencia em relação à sobrevida em termos genéricos?
Se compararmos Zoladex (gosserrelina) mais fiutamida com orquiectomia exclusiva (EORTC 30853), podemos verificar diferença significativa quanto à sobrevida dos pacientes, com vantagem para o grupo com bloqueio completo. Isso foi constatado num follow-up de 7,2 anos.
Uma metanálise com relação ao bloqueio androgênico completo revela pequena vantagem de sobrevida de 2,9%. Foram de sobrevida de 2,9%. Foram incluídos na metanálise 27 estudos clínicos e pôde-se constatar tendência de melhoria nas chances de sobrevivência com a adoção da terapia combinada.
Os antiandrogênicos não-esteroidais fiutamida e nilutamida reduziram o risco de óbito em 8%. No grupo tratado com acetato de ciproterona, o risco de óbito foi maior (da ordem de 13%).
Quanto à afinidade ao receptor de androgênios, a concentração necessária para uma vinculação com o receptor mostra que a bicalutamida apresenta uma afinidade maior em comparação com a flutamida. Em experimentos com animais (Dunning R3327H), constatou-se que com bicalutamida 5 mg/kg ou 25 mg/kg, os tumores cresceram mais lentamente do que com outros tratamentos. Como retardar o crescimento com antiandrogênicos? Bicalutamida 1 mg, 5 mg e 25 mg/kg permitem obter melhores resultados em comparação com outros medicamentos antiandrogênicos. O que se pode verificar é que a afinidade com o receptor de androgênios é quatro vezes maior, a redução de órgãos sexuais acessórios foi cinco vezes maior, e o efeito sobre a formação de tumores também foi mais pronunciado.
Quais são as vantagens de bicalutamida em comparação com fiutamida nos pacientes sob tratamento combinado para carcinoma de próstata avançado?
Realizamos estudo randomizado duplo-cego, com 813 pacientes, com follow-up médio de 160 semanas (3,4 anos). Com relação à sobrevida geral, as chances de sobrevivência são melhores com a bicalutamida, mas isso não é estatisticamente significativo.
Os pacientes tratados com bicalutamida tiveram melhor aceitação, i.é, menos efeitos colaterais do que os tratados com a fiutamida; portanto, os resultados finais desse estudo revelam que a bicalutamida 50 mg mais LHRH agonista é no mínimo tão eficiente quanto a fiutamida mais LHRH, com relação à sobrevida geral (13% de redução do risco de óbito). O número de pacientes com efeitos colaterais – especialmente diarréia – foi significativamente menor no grupo tratado com bicalutamida.
Uma metanálise de 2000 (PCTCG) incluiu mais de 8.000 pacientes em combinação com fiutamida, com redução do risco de óbito em 8%, e no estudo de Schellhammer, realizado em 1997, 813 pacientes foram tratados com Casodex e apresentaram redução no risco de óbito de 13%.
Com essa metanálise, podemos comparar o grupo dos castrados com o grupo tratado com Casodex e LHRH. Temos então dois estudos com diferentes grupos, comparando castração cirúrgica exclusiva e combinação da castração química com LH-RH e bicalutamida 50 mg, demonstrando que existe uma redução de 20% no risco de óbito com a combinação.
O tratamento combinado com bicalutamida 50 mg é superior àquele com LH-RH exclusivo.
Observamos que quando se faz a terapia combinada com fiutamida, o risco de óbito se reduz em 8%, mas quando se faz o tratamento com bicalutamida, o risco se reduz em 20%, que é o que importa em termos de benefício para os pacientes. Portanto, a bicalutamida garante uma vantagem de sobrevivência, e a redução do risco de morte em 20% é um dado que deve ser levado em conta.
QUIMIOTERAPIA
Com relação à quimioterapia no carcinoma de próstata, há 22 estudos sobre monoterapia realizados entre 1988 e 1991. Após 1997 tivemos outros estudos com diferentes substâncias e pudemos verificar uma redução acima de 50% no PSA em quase 50% dos pacientes tratados com docetaxel; com paclitaxel também temos bons resultados, com sobrevida média de 14 meses.
Foi realizado então estudo multicêntrico, randomizado, fase III (TAX 327), de administração intermitente de docetaxel mais prednisona a cada três semanas, comparado com administração semanal de docetaxel e prednisona versus mitoxantrona e prednisona. Critérios de inclusão para estes pacientes foram: em pacientes que já tinham sido tratados com antiandrogênicos era preciso verificar os níveis de testosterona antes de realizar o tratamento; doença progressiva; funções orgânicas adequadas e nenhuma quimioterapia prévia (exceto fosfato de estramustina).
Com relação à sobrevida geral, docetaxel a cada três semanas apresentou os melhores resultados; docetaxel uma vez por semana foi um pouco pior do que cada três semanas, porém os efeitos colaterais são menores.
Quanto aos valores de toxicidade hematológica (graus três ou quatro), foi constatada neutropenia em 32% dos pacientes com administração de docetaxel a cada três semanas e apenas 1,5% para regime semanal. Com relação aos outros efeitos colaterais, à toxicidade não-hematológica, não foram constatadas diferenças significativas.
Os resultados observados foram: vantagem de sobrevida de quase 19 meses em comparação com 16 meses para as pessoas que não receberam esse tratamento; redução do risco de óbito em 24%; redução significativa do PSA e das dores.
As novas combinações baseadas em taxanos (exisulind, oblimersen, vinorelbina, EMP + trastuzumab) também estão sendo estudadas; temos ainda pequenos números, mas os dados são interessantes porque apontam na direção de bons resultados com relação à queda do PSA.
Por fim, docetaxel permite um prolongamento significativo da sobrevida em 24 meses e maior redução da dor.
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| Dr. Marcelo L. Bendhack Uro-Oncology, Department of Urology, N. S. das Graças Hospital, Curitiba - Brazil. |
Os dados que temos não revelam nenhuma diferença com relação à progressão entre bloqueio androgênico contínuo ou intermitente; entretanto, o tempo livre de terapia de 50% a 60% pode ser uma vantagem em favor da terapia intermitente.
Há outros dados também mostrando que os pacientes tratados de forma contínua têm tempo um pouco mais longo até a progressão da doença, porém com índice maior de drop-outs.
Dados do trabalho do Prof. Wolff (2003) demonstram eficiência semelhante, porém com 40% do tempo sem tratamento para quem recebe intermitente.
Mas há um problema não esclarecido sobre o que fazer com bloqueios intermitentes de substâncias antiandrogênicas. Qual é o valor do PSA a partir do qual se deveria reiniciar o tratamento? Ele poderia levar a uma melhoria da qualidade de vida.
Existe a incerteza se de fato se consegue reduzir os efeitos colaterais crônicos da terapia contínua. Também não se sabe ao certo se poderia prorrogar o tempo livre de progressão; é algo que não está bem estabelecido.
O que existe sobre o bloqueio máximo – descrito em 1983 por Labrie? Vinte e sete estudos randomizados foram analisados pela bibliografia especializada: oito com nilutamida (os dados vão até 1990); 12 estudos com fiutamida, sete com acetato de ciproterona e nenhum estudo com a bicalutamida.
O que se evidencia em relação à sobrevida em termos genéricos?
Se compararmos Zoladex (gosserrelina) mais fiutamida com orquiectomia exclusiva (EORTC 30853), podemos verificar diferença significativa quanto à sobrevida dos pacientes, com vantagem para o grupo com bloqueio completo. Isso foi constatado num follow-up de 7,2 anos.
Uma metanálise com relação ao bloqueio androgênico completo revela pequena vantagem de sobrevida de 2,9%. Foram de sobrevida de 2,9%. Foram incluídos na metanálise 27 estudos clínicos e pôde-se constatar tendência de melhoria nas chances de sobrevivência com a adoção da terapia combinada.
Os antiandrogênicos não-esteroidais fiutamida e nilutamida reduziram o risco de óbito em 8%. No grupo tratado com acetato de ciproterona, o risco de óbito foi maior (da ordem de 13%).
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Quanto à afinidade ao receptor de androgênios, a concentração necessária para uma vinculação com o receptor mostra que a bicalutamida apresenta uma afinidade maior em comparação com a flutamida. Em experimentos com animais (Dunning R3327H), constatou-se que com bicalutamida 5 mg/kg ou 25 mg/kg, os tumores cresceram mais lentamente do que com outros tratamentos. Como retardar o crescimento com antiandrogênicos? Bicalutamida 1 mg, 5 mg e 25 mg/kg permitem obter melhores resultados em comparação com outros medicamentos antiandrogênicos. O que se pode verificar é que a afinidade com o receptor de androgênios é quatro vezes maior, a redução de órgãos sexuais acessórios foi cinco vezes maior, e o efeito sobre a formação de tumores também foi mais pronunciado.
Quais são as vantagens de bicalutamida em comparação com fiutamida nos pacientes sob tratamento combinado para carcinoma de próstata avançado?
Realizamos estudo randomizado duplo-cego, com 813 pacientes, com follow-up médio de 160 semanas (3,4 anos). Com relação à sobrevida geral, as chances de sobrevivência são melhores com a bicalutamida, mas isso não é estatisticamente significativo.
Os pacientes tratados com bicalutamida tiveram melhor aceitação, i.é, menos efeitos colaterais do que os tratados com a fiutamida; portanto, os resultados finais desse estudo revelam que a bicalutamida 50 mg mais LHRH agonista é no mínimo tão eficiente quanto a fiutamida mais LHRH, com relação à sobrevida geral (13% de redução do risco de óbito). O número de pacientes com efeitos colaterais – especialmente diarréia – foi significativamente menor no grupo tratado com bicalutamida.
Uma metanálise de 2000 (PCTCG) incluiu mais de 8.000 pacientes em combinação com fiutamida, com redução do risco de óbito em 8%, e no estudo de Schellhammer, realizado em 1997, 813 pacientes foram tratados com Casodex e apresentaram redução no risco de óbito de 13%.
Com essa metanálise, podemos comparar o grupo dos castrados com o grupo tratado com Casodex e LHRH. Temos então dois estudos com diferentes grupos, comparando castração cirúrgica exclusiva e combinação da castração química com LH-RH e bicalutamida 50 mg, demonstrando que existe uma redução de 20% no risco de óbito com a combinação.
O tratamento combinado com bicalutamida 50 mg é superior àquele com LH-RH exclusivo.
Observamos que quando se faz a terapia combinada com fiutamida, o risco de óbito se reduz em 8%, mas quando se faz o tratamento com bicalutamida, o risco se reduz em 20%, que é o que importa em termos de benefício para os pacientes. Portanto, a bicalutamida garante uma vantagem de sobrevivência, e a redução do risco de morte em 20% é um dado que deve ser levado em conta.
QUIMIOTERAPIA
Com relação à quimioterapia no carcinoma de próstata, há 22 estudos sobre monoterapia realizados entre 1988 e 1991. Após 1997 tivemos outros estudos com diferentes substâncias e pudemos verificar uma redução acima de 50% no PSA em quase 50% dos pacientes tratados com docetaxel; com paclitaxel também temos bons resultados, com sobrevida média de 14 meses.
Foi realizado então estudo multicêntrico, randomizado, fase III (TAX 327), de administração intermitente de docetaxel mais prednisona a cada três semanas, comparado com administração semanal de docetaxel e prednisona versus mitoxantrona e prednisona. Critérios de inclusão para estes pacientes foram: em pacientes que já tinham sido tratados com antiandrogênicos era preciso verificar os níveis de testosterona antes de realizar o tratamento; doença progressiva; funções orgânicas adequadas e nenhuma quimioterapia prévia (exceto fosfato de estramustina).
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Com relação à sobrevida geral, docetaxel a cada três semanas apresentou os melhores resultados; docetaxel uma vez por semana foi um pouco pior do que cada três semanas, porém os efeitos colaterais são menores.
Quanto aos valores de toxicidade hematológica (graus três ou quatro), foi constatada neutropenia em 32% dos pacientes com administração de docetaxel a cada três semanas e apenas 1,5% para regime semanal. Com relação aos outros efeitos colaterais, à toxicidade não-hematológica, não foram constatadas diferenças significativas.
Os resultados observados foram: vantagem de sobrevida de quase 19 meses em comparação com 16 meses para as pessoas que não receberam esse tratamento; redução do risco de óbito em 24%; redução significativa do PSA e das dores.
As novas combinações baseadas em taxanos (exisulind, oblimersen, vinorelbina, EMP + trastuzumab) também estão sendo estudadas; temos ainda pequenos números, mas os dados são interessantes porque apontam na direção de bons resultados com relação à queda do PSA.
Por fim, docetaxel permite um prolongamento significativo da sobrevida em 24 meses e maior redução da dor.
