TRATAMENTO ADJUVANTE APÓS PROSTATECTOMIA RADICAL
Apresentar revisão sobre tratamento adjuvante para câncer da próstata (CAP) não é tarefa fácil, pois os dados são escassos. Para o câncer da mama, no entanto, estudos com mais de 15.000 pacientes já estão disponíveis e assim recomendações específicas podem ser feitas. Para o CAP, dois problemas existem: a biologia tumoral desta doença e o fato de os urologistas não terem se ocupado desse assunto.
Dados demonstram que, atualmente, através da radioterapia (RT) e até mesmo através da cirurgia, não conseguimos curar 25% a 40% dos pacientes com CAP. É, portanto, fundamental instituir nestes pacientes algum outro tipo de tratamento, como por exemplo a hormonioterapia (HT). Mas qual a real indicação (HT). Mas qual a real indicação da terapia hormonal? Devemos iniciá-la precocemente ou num estágio mais tardio? Para o paciente com CAP, não somente postergar o óbito é importante, a qualidade de vida (QV) também é fator fundamental.
As recidivas estão relacionadas a dor, fraturas, paraplegia, caquexia, anemia e retenção urinária.
A taxa de recidiva é dependente da sua extensão. O envolvimento das vesículas seminais indica provável recidiva em 70% dos casos, 40% se houver in.ltração capsular, o score de Gleason (SG) 7 a 48% e 8–9 a 65% de recidiva. O antígeno prostático específico (PSA) é outro marcador importante. Também o GS de toda a peça cirúrgica. Voltemos aos nomogramas. Considero o nomograma pós-operatório mais aceitável que o pré-operatório.
O que é tratamento adjuvante (TA)? É tratamento adicional instituído após tratamento curativo de tumor maligno com objetivo de eliminar micrometástases que permaneceram e que não são identificáveis e, desta forma, melhorar o prognóstico do paciente, ao evitar recidiva local ou metástases a distância. Esse é o objetivo da terapia adjuvante.
A respeito do TA para CAP, os radioterapeutas já trabalharam logo cedo com isso, pois perceberam não obter resultados tão bons com seus tratamentos. No início, utilizaram 60 Gy, agora usam 72–75 Gy. Estão tentando aumentar a dose. Se uma cirurgia é bem realizada, não há como melhorá-la. Se aumentar a dose, também aumentam os efeitos colaterais da RT.
Um dos estudos publicados sobre HT é o EORTC-22863 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Urological Group), com pacientes com doença T1-2 N0-X G3 (localizados com alto SG) ou T3-4 N0 M0 Qualquer G (localmente avançados), cujo prognóstico é desfavorável.
Nesse estudo foi aplicada a RT isoladamente e a HT (no caso de progressão) versus a RT mais gosserrelina (3,6 mg). Os resultados foram altamente significativos: 50% dos pacientes se bene.ciaram da terapia adjuvante (TA) com gosserrelina.
Outro estudo (Granfors et al.), com apenas 100 pacientes com doença localmente avançada ou com linfonodos positivos (N+), analisando sobrevida geral, com seguimento de 9,3 anos, demonstrou benefícios significativos para pacientes tratados com RT mais orquiectomia do que RT exclusiva. Este é o melhor caminho.
Com relação à TA após a prostatectomia radical, temos o estudo ECOG-7887, em que pequenos grupos de pacientes foram randomizados prospectivamente:
HT imediata ou observação até progressão.
Em relação à sobrevida geral, os resultados mostram grandes benefícios de.nitivos nos índices de sobrevida nos pacientes com a terapia adjuvante imediata (70%) em relação aos pacientes tratados tardiamente (30%). Podemos concluir, pelos estudos, que a terapia adjuvante promove um retardamento na progressão da doença, tanto após a radioterapia quanto depois da prostatectomia radical. Estas informações favoráveis são corroboradas por outras da Clínica Mayo, ao estudar pacientes com N+ de modo prospectivo.
A fiutamida como adjuvante em pacientes com pT3-4 pN0 também aumentou a sobrevida livre de recidiva, porém não in.uenciou a sobrevida geral.
Vejamos os TA: o estudo de Messing (ECOG 7887). Os estudos demonstram que o TA produz – para o CAP:
1. retardo na progressão;
2. vantagem na sobrevida:
- após RT,
- após tratamento cirúrgico (TC) se com N+.
Os estudos se baseiam, até o presente, na orquiectomia, exceto pela .utamida, naturalmente com seus efeitos colaterais.
Assim, vamos ver os estudos com bicalutamida, que pode ser administrada em longo prazo. O seu uso está associado à manutenção da capacidade de atividades físicas, massa muscular, densidade óssea, interesse sexual e ausência de anemia, ao contrário da orquiectomia (inclusive esta com redução da criatividade).
Também há estudos demonstrando que se pode preservar a qualidade de vida com a bicalutamida 150 mg. É possível retardar a perda da massa muscular, a osteoporose, a impotência e a anemia.
O que foi realizado até o presente com bicalutamida?
Para pacientes M0 (sem metástases), em estudo com 6,3 anos de seguimento, não houve diferença entre bicalutamida e castração. Assim houve, com este estudo, liberação do uso deste medicamento para a maioria dos países europeus. Para pacientes com M1, a orquiectomia foi melhor que bicalutamida 150 mg.
Em resumo, com relação à monoterapia com bicalutamida:
• Para M0 – sem diferença signi.cativa entre bicalutamida e orquiectomia com relação à sobrevida geral e tempo até progressão (pouca massa tumoral).
• Benefício estatisticamente signi.cativo para qualidade de vida com relação ao interesse sexual e capacidade mental.
• Bem aceito, com pouca desistência (interrupção) do tratamento (< 5%).
• Sem redução da densidade óssea.
• Boa aceitação da dose (uma vez ao dia).
Mas qual seria sua eficiência como adjuvância?
Quanto à aplicação da bicalutamida no câncer de próstata em estágio inicial, temos o estudo EPC (Early Prostate Cancer), com mais de 8.000 pacientes, 353 centros em 23 países, com 5,4 anos de seguimento. O que se veri.cou?
Os resultados mostram que com relação à progressão clínica na dependência do estágio do tumor, no caso de tumores limitados as diferenças são de 17,1% (grupo bicalutamida) contra 19% (grupo placebo), diferenças não muito signi.cativas, apenas 2% não tiveram progressão em comparação aos pacientes que não foram tratados. É, portanto, um resultado de pequena diferença.
Quanto ao tumor localmente avançado, a diferença é grande, de 24,8% (grupo bicalutamida) e 33,2% (grupo placebo), claramente um resultado mais significativo, considerando-se um follow-up de cinco anos.
Quais são as perspectivas em relação ao grupo de pacientes tratados tardiamente? Nos pacientes com tumor localmente avançado, seguidos pela Watchful Waiting (que foram tratados tardiamente), os resultados são bastante diferentes da prostatectomia radical e há uma grande diferença também com relação à radioterapia Watchful Waiting com 44,2% (grupo bicalutamida) e 61,2% (grupo placebo); prostatectomia radical com 15,6% (grupo bicalutamida) e 20% (grupo placebo); e radioterapia com 33,5% (grupo bicalutamida) e 48,5% (grupo placebo). E se observarmos a redução do risco, podemos notar que os resultados são relativamente convincentes: Watchful Waiting com 47%; prostatectomia com 29% e radioterapia com 42%.
Quanto à sobrevida livre de progressão de doença depois da prostatectomia radical para CAP localmente avançado, as curvas estão relativamente próximas. A redução do risco global é de 29%. Quanto aos dados da radioterapia com relação à sobrevivência sem progressão de doença, temos pacientes com risco mais elevado (o risco de progressão de doença é de 42%); no grupo Watchful Waiting o risco de progressão está em 47%.
Em relação aos pacientes que apresentaram progressão da doença, o tempo em que não houve progressão clínica foi de 1,7 anos a mais depois da prostatectomia radical para aqueles que receberam tratamento com bicalutamida, e 2,4 anos a mais depois do Watchful Waiting. Os tempos que os pacientes ganharam mediante submissão a um tratamento adjuvante sem dúvida são uma grande vantagem.
Quanto à sobrevida geral, até o presente não houve nenhuma modificação; Para isto, é necessária uma análise de subgrupos, no caso dos pacientes Watchful Waiting com câncer de próstata localmente limitado, o placebo promoveu melhor resultado que a bicalutamida.
No entanto, se observarmos os pacientes com tumor localmente avançado, notamos indivíduos com risco mais elevado e neste caso há uma tendência evidente para o uso da bicalutamida.
Ainda em relação à sobrevida geral, não houve diferenças no estudo como um todo (a mortalidade ficou em 15%, porém pacientes com terapia adjuvante têm índices de mortalidade de 11%). Os dados de sobrevida ainda estão imaturos, ainda sem diferença detectável.
Para pacientes com Watchful Waiting, os quais tiveram mortalidade de 27%, pode ser observada uma tendência: se com estágio localizado houve benefício do placebo e se com estágio localmente avançado há benefício com bicalutamida. Por que os pacientes com doença localizada tratados com placebo viveram mais?
Provavelmente algum efeito hormonal, embora os efeitos colaterais não tenham sido significativos.
Em resumo:
• Tratamento adjuvante para doença localizada:
- Melhora da sobrevida livre de progressão (SLP) não significante; dados de sobrevida imaturos.
• Tratamento imediato versus WW para doença localizada:
- Melhora significativa da SLP, mas tendência em relação à sobrevida menor.
- WW parece ter mais sentido.
• Tratamento adjuvante para doença localmente avançada:
- Melhora significativa de SLP; dados de sobrevida imaturos.
• Tratamento imediato versus WW para doença localmente avançada:
- Melhora significante da SLP; tendência em relação à melhora da sobrevida A maior vantagem da bicalutamida 150 mg está presente para os pacientes de alto risco. As indicações, portanto, são apenas para os casos de pacientes com elevado risco de progressão: N+, escore de Gleason ¡Ý 7, estádio > T2 (perfuração de cápsula, vesícula seminal in.ltrada), valores de PSA elevados (inicial > 20 ng/ml).
Qual foi a terapia hormonal indicada na progressão da doença, após o uso de bicalutamida 150 mg?
Para alguns pacientes administrou-se LHRH. Mais da metade dos pacientes com progressão clínica objetiva respondeu à terapia hormonal de segunda linha.
As taxas de resposta para progressão objetiva foram comparáveis àquelas com progressão de PSA.
 |
| Dr. Manfred Wirth Department of Urology, Technical University of Dresden – Germany. |
Apresentar revisão sobre tratamento adjuvante para câncer da próstata (CAP) não é tarefa fácil, pois os dados são escassos. Para o câncer da mama, no entanto, estudos com mais de 15.000 pacientes já estão disponíveis e assim recomendações específicas podem ser feitas. Para o CAP, dois problemas existem: a biologia tumoral desta doença e o fato de os urologistas não terem se ocupado desse assunto.
Dados demonstram que, atualmente, através da radioterapia (RT) e até mesmo através da cirurgia, não conseguimos curar 25% a 40% dos pacientes com CAP. É, portanto, fundamental instituir nestes pacientes algum outro tipo de tratamento, como por exemplo a hormonioterapia (HT). Mas qual a real indicação (HT). Mas qual a real indicação da terapia hormonal? Devemos iniciá-la precocemente ou num estágio mais tardio? Para o paciente com CAP, não somente postergar o óbito é importante, a qualidade de vida (QV) também é fator fundamental.
As recidivas estão relacionadas a dor, fraturas, paraplegia, caquexia, anemia e retenção urinária.
A taxa de recidiva é dependente da sua extensão. O envolvimento das vesículas seminais indica provável recidiva em 70% dos casos, 40% se houver in.ltração capsular, o score de Gleason (SG) 7 a 48% e 8–9 a 65% de recidiva. O antígeno prostático específico (PSA) é outro marcador importante. Também o GS de toda a peça cirúrgica. Voltemos aos nomogramas. Considero o nomograma pós-operatório mais aceitável que o pré-operatório.
O que é tratamento adjuvante (TA)? É tratamento adicional instituído após tratamento curativo de tumor maligno com objetivo de eliminar micrometástases que permaneceram e que não são identificáveis e, desta forma, melhorar o prognóstico do paciente, ao evitar recidiva local ou metástases a distância. Esse é o objetivo da terapia adjuvante.
A respeito do TA para CAP, os radioterapeutas já trabalharam logo cedo com isso, pois perceberam não obter resultados tão bons com seus tratamentos. No início, utilizaram 60 Gy, agora usam 72–75 Gy. Estão tentando aumentar a dose. Se uma cirurgia é bem realizada, não há como melhorá-la. Se aumentar a dose, também aumentam os efeitos colaterais da RT.
Um dos estudos publicados sobre HT é o EORTC-22863 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Urological Group), com pacientes com doença T1-2 N0-X G3 (localizados com alto SG) ou T3-4 N0 M0 Qualquer G (localmente avançados), cujo prognóstico é desfavorável.
Nesse estudo foi aplicada a RT isoladamente e a HT (no caso de progressão) versus a RT mais gosserrelina (3,6 mg). Os resultados foram altamente significativos: 50% dos pacientes se bene.ciaram da terapia adjuvante (TA) com gosserrelina.
Outro estudo (Granfors et al.), com apenas 100 pacientes com doença localmente avançada ou com linfonodos positivos (N+), analisando sobrevida geral, com seguimento de 9,3 anos, demonstrou benefícios significativos para pacientes tratados com RT mais orquiectomia do que RT exclusiva. Este é o melhor caminho.
Com relação à TA após a prostatectomia radical, temos o estudo ECOG-7887, em que pequenos grupos de pacientes foram randomizados prospectivamente:
HT imediata ou observação até progressão.
 |
 |
Em relação à sobrevida geral, os resultados mostram grandes benefícios de.nitivos nos índices de sobrevida nos pacientes com a terapia adjuvante imediata (70%) em relação aos pacientes tratados tardiamente (30%). Podemos concluir, pelos estudos, que a terapia adjuvante promove um retardamento na progressão da doença, tanto após a radioterapia quanto depois da prostatectomia radical. Estas informações favoráveis são corroboradas por outras da Clínica Mayo, ao estudar pacientes com N+ de modo prospectivo.
A fiutamida como adjuvante em pacientes com pT3-4 pN0 também aumentou a sobrevida livre de recidiva, porém não in.uenciou a sobrevida geral.
Vejamos os TA: o estudo de Messing (ECOG 7887). Os estudos demonstram que o TA produz – para o CAP:
1. retardo na progressão;
2. vantagem na sobrevida:
- após RT,
- após tratamento cirúrgico (TC) se com N+.
Os estudos se baseiam, até o presente, na orquiectomia, exceto pela .utamida, naturalmente com seus efeitos colaterais.
Assim, vamos ver os estudos com bicalutamida, que pode ser administrada em longo prazo. O seu uso está associado à manutenção da capacidade de atividades físicas, massa muscular, densidade óssea, interesse sexual e ausência de anemia, ao contrário da orquiectomia (inclusive esta com redução da criatividade).
Também há estudos demonstrando que se pode preservar a qualidade de vida com a bicalutamida 150 mg. É possível retardar a perda da massa muscular, a osteoporose, a impotência e a anemia.
O que foi realizado até o presente com bicalutamida?
Para pacientes M0 (sem metástases), em estudo com 6,3 anos de seguimento, não houve diferença entre bicalutamida e castração. Assim houve, com este estudo, liberação do uso deste medicamento para a maioria dos países europeus. Para pacientes com M1, a orquiectomia foi melhor que bicalutamida 150 mg.
Em resumo, com relação à monoterapia com bicalutamida:
• Para M0 – sem diferença signi.cativa entre bicalutamida e orquiectomia com relação à sobrevida geral e tempo até progressão (pouca massa tumoral).
• Benefício estatisticamente signi.cativo para qualidade de vida com relação ao interesse sexual e capacidade mental.
• Bem aceito, com pouca desistência (interrupção) do tratamento (< 5%).
• Sem redução da densidade óssea.
• Boa aceitação da dose (uma vez ao dia).
Mas qual seria sua eficiência como adjuvância?
Quanto à aplicação da bicalutamida no câncer de próstata em estágio inicial, temos o estudo EPC (Early Prostate Cancer), com mais de 8.000 pacientes, 353 centros em 23 países, com 5,4 anos de seguimento. O que se veri.cou?
Os resultados mostram que com relação à progressão clínica na dependência do estágio do tumor, no caso de tumores limitados as diferenças são de 17,1% (grupo bicalutamida) contra 19% (grupo placebo), diferenças não muito signi.cativas, apenas 2% não tiveram progressão em comparação aos pacientes que não foram tratados. É, portanto, um resultado de pequena diferença.
Quanto ao tumor localmente avançado, a diferença é grande, de 24,8% (grupo bicalutamida) e 33,2% (grupo placebo), claramente um resultado mais significativo, considerando-se um follow-up de cinco anos.
Quais são as perspectivas em relação ao grupo de pacientes tratados tardiamente? Nos pacientes com tumor localmente avançado, seguidos pela Watchful Waiting (que foram tratados tardiamente), os resultados são bastante diferentes da prostatectomia radical e há uma grande diferença também com relação à radioterapia Watchful Waiting com 44,2% (grupo bicalutamida) e 61,2% (grupo placebo); prostatectomia radical com 15,6% (grupo bicalutamida) e 20% (grupo placebo); e radioterapia com 33,5% (grupo bicalutamida) e 48,5% (grupo placebo). E se observarmos a redução do risco, podemos notar que os resultados são relativamente convincentes: Watchful Waiting com 47%; prostatectomia com 29% e radioterapia com 42%.
Quanto à sobrevida livre de progressão de doença depois da prostatectomia radical para CAP localmente avançado, as curvas estão relativamente próximas. A redução do risco global é de 29%. Quanto aos dados da radioterapia com relação à sobrevivência sem progressão de doença, temos pacientes com risco mais elevado (o risco de progressão de doença é de 42%); no grupo Watchful Waiting o risco de progressão está em 47%.
Em relação aos pacientes que apresentaram progressão da doença, o tempo em que não houve progressão clínica foi de 1,7 anos a mais depois da prostatectomia radical para aqueles que receberam tratamento com bicalutamida, e 2,4 anos a mais depois do Watchful Waiting. Os tempos que os pacientes ganharam mediante submissão a um tratamento adjuvante sem dúvida são uma grande vantagem.
 |
 |
SOBREVIDA GERAL
Quanto à sobrevida geral, até o presente não houve nenhuma modificação; Para isto, é necessária uma análise de subgrupos, no caso dos pacientes Watchful Waiting com câncer de próstata localmente limitado, o placebo promoveu melhor resultado que a bicalutamida.
No entanto, se observarmos os pacientes com tumor localmente avançado, notamos indivíduos com risco mais elevado e neste caso há uma tendência evidente para o uso da bicalutamida.
Ainda em relação à sobrevida geral, não houve diferenças no estudo como um todo (a mortalidade ficou em 15%, porém pacientes com terapia adjuvante têm índices de mortalidade de 11%). Os dados de sobrevida ainda estão imaturos, ainda sem diferença detectável.
Para pacientes com Watchful Waiting, os quais tiveram mortalidade de 27%, pode ser observada uma tendência: se com estágio localizado houve benefício do placebo e se com estágio localmente avançado há benefício com bicalutamida. Por que os pacientes com doença localizada tratados com placebo viveram mais?
Provavelmente algum efeito hormonal, embora os efeitos colaterais não tenham sido significativos.
 |
 |
Em resumo:
• Tratamento adjuvante para doença localizada:
- Melhora da sobrevida livre de progressão (SLP) não significante; dados de sobrevida imaturos.
• Tratamento imediato versus WW para doença localizada:
- Melhora significativa da SLP, mas tendência em relação à sobrevida menor.
- WW parece ter mais sentido.
• Tratamento adjuvante para doença localmente avançada:
- Melhora significativa de SLP; dados de sobrevida imaturos.
• Tratamento imediato versus WW para doença localmente avançada:
- Melhora significante da SLP; tendência em relação à melhora da sobrevida A maior vantagem da bicalutamida 150 mg está presente para os pacientes de alto risco. As indicações, portanto, são apenas para os casos de pacientes com elevado risco de progressão: N+, escore de Gleason ¡Ý 7, estádio > T2 (perfuração de cápsula, vesícula seminal in.ltrada), valores de PSA elevados (inicial > 20 ng/ml).
Qual foi a terapia hormonal indicada na progressão da doença, após o uso de bicalutamida 150 mg?
Para alguns pacientes administrou-se LHRH. Mais da metade dos pacientes com progressão clínica objetiva respondeu à terapia hormonal de segunda linha.
As taxas de resposta para progressão objetiva foram comparáveis àquelas com progressão de PSA.
